---
title: "Ингибиторы холинэстеразы в лечении деменции"
tags:
  - деменция
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Когнитивные расстройства, делирий и деменция"
hub: "[[🧠 Делирий, деменция и нейропсихиатрия]]"
---

# Ингибиторы холинэстеразы в лечении деменции


> **Раздел:** [[🧠 Делирий, деменция и нейропсихиатрия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Дэниел Пресс, доктор медициныСтефани С. Басс, доктор медицины Редакторы разделов:Стивен Т. ДеКоски, MD, FAAN, FACP, FANAКеннет Э. Шмадер, доктор медицины Заместители редактора:Джанет Л. Уилтердинк, доктор медициныДжейн Гивенс, доктор медицины, MSCE
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ —

Ингибиторы холинэстеразы и мемантин — единственные в настоящее время симптоматические препараты для когнитивных функций и глобального функционирования у пациентов с деменцией. Ингибиторы холинэстеразы нацелены на дефицит ацетилхолина, возникающий из-за потери нейронов в базальном ядре Мейнерта и его проекции у пациентов с деменцией. Они считаются симптоматическими методами терапии и не считаются нейропротекторными или изменяющими траекторию основного заболевания.

В этой теме обсуждается использование ингибиторов холинэстеразы в лечении деменции. Темы по другим аспектам лечения болезни Альцгеймера (АД) и других форм деменции включают:

● (См.  «Лечение болезни Альцгеймера».)

● (См.  «Амилоидно-таргетные терапии для лечения болезни Альцгеймера».)

● (См.  «Управление нейропсихиатрическими симптомами деменции».)

● (См.  «Лечение пациента с деменцией».)

● (См.  «Уход за пациентами с запущенной деменцией».)

ПОКАЗАНИЯ

Болезнь Альцгеймера — Большинству пациентов с недавно диагностированной болезнью Альцгеймера (АД) следует предложить испытание ингибитора холинэстеразы для симптоматического лечения когнитивных функций и глобального функционирования. Степень ожидаемой пользы умеренна, и терапию не следует продолжать бесконечно у пациентов, которые, похоже, не получают пользы или имеют значительные побочные эффекты. Нет убедительных доказательств того, что ингибиторы холинэстеразы обладают нейропротекторными свойствами или способны изменять траекторию основного заболевания. Конкретные рекомендации для пациентов с АД обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Лечение болезни Альцгеймера», раздел «Ингибиторы холинэстеразы».)

Неальцгеймеровские деменциальные синдромы — Ингибиторы холинэстеразы также рекомендуются у большинства пациентов с деменцией с телами Леви (DLB) и могут иметь сравнительно более сильные симптоматические эффекты, чем у пациентов с ХХ. (См.  раздел «Прогноз и лечение деменции телами Леви», раздел «Ингибиторы холинэстеразы».)

Меньше консенсуса относительно роли ингибиторов холинэстеразы у пациентов с другими формами деменции, а одобрение регуляторов более варьирующее для диагнозов, не связанных с АД. Большинство исследований ингибиторов холинэстеразы проводились у пациентов с клиническим диагнозом АД, и данные более ограничены и менее последовательно по другим формам деменции. Хотя АД является самой частой причиной деменции у пожилых людей, признаки смешанной патологии на момент вскрытия часто встречаются, особенно при сочетании болезни Альцгеймера и сосудистой патологии [1-3]. Поэтому многие эксперты считают разумным предложить исследование ингибитора холинэстеразы у пациентов с клиническим диагнозом других типов деменции, включая:

●Сосудистая деменция (см. «Лечение сосудистых когнитивных нарушений и деменции», раздел «Ингибиторы холинэстеразы»)

●Деменция при болезни Паркинсона (см. «Когнитивные нарушения и деменция при болезни Паркинсона», раздел «Ингибиторы холинэстеразы»)

В целом исследования не подтвердили использование ингибиторов холинэстеразы для следующих показаний:

●Предотвращение прогрессирования лёгких когнитивных нарушений до деменции (см. раздел «Лёгкие когнитивные нарушения: прогноз и лечение», раздел «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы»)

●Фронтотемпоральная деменция (см.  «Фронтотемпоральная деменция: лечение», раздел «Когнитивная дисфункция»)

●Деменция у пациентов с болезнью Хантингтона (см.  раздел «Болезнь Хантингтона: лечение», раздел «Когнитивные нарушения и деменция»)

●Когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом (см.  «Проявления и лечение симптомов рассеянного склероза у взрослых», раздел «Когнитивные нарушения»)

Этот подход в целом соответствует рекомендациям различных обществ, включая Американскую академию неврологии [4], Американскую психиатрическую ассоциацию [5], Канадскую консенсусную конференцию [6], Национальный институт здравоохранения и ухода за передовым опытом (NICE) [7], Британскую ассоциацию психофармакологии [8] и Европейскую федерацию неврологических обществ (EFNS) [9,10].

АДМИНИСТРАЦИЯ

Противопоказания и меры предосторожности — Ингибиторы холинэстеразы усиливают блуждающий тонус и должны применяться с осторожностью у пациентов с базовой брадикардией или известным заболеванием сердечно-проводящей системы (например, синдром больных пазух, неполная блокада сердца) из-за риска синкопы, падений и переломов.

Следует проявлять осторожность при использовании любого из препаратов в сочетании с препаратами, вызывающими брадикардию или изменяющими атриовентрикулярную (АВ) проводимость узлов (например, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, лакозамидамидом). Специфические лекарственные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Галантамин и бензгалантамин не следует применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек или тяжёлым печёночным нарушением, а пластырь с ривастигимном требует корректировки дозы при лечении печёночных недостатков и низкой массы тела.

Выбор препарата — Доступны четыре агента в различных формулировках (таблица 1).

Все они показали эффективность по сравнению с плацебо, и ограниченное количество прямых сравнений не свидетельствует о существенных различиях в эффективности или переносимости между препаратами [11-16]. Выбор препарата в значительной степени основан на простоте использования, индивидуальной переносимости, стоимости и предпочтениях клинициста и пациента (таблица 1).

В прагматичном, открытом исследовании 196 пожилых людей с возможной или вероятной болезнью Альцгеймера (АД), которые начинали лечение ингибитором холинэстеразы в одной из четырёх клиник по уходу за памятью в США, пациенты были случайным образом распределены следующим drug_general">донепезил, галантамин или ривастигимин с использованием дозировки и составов по усмотрению лечащего клинициста [15]. На 18-й неделе частота прекращения приёма по любой причине (включая отмену/потерю в исследовании после последующего наблюдения) была схожей для трёх препаратов (39, 53 и 59 процентов соответственно; p = 0,06). Наиболее распространёнными причинами прекращения приёма были побочные эффекты (56 процентов) и стоимость (29 процентов). Из трёх препаратов донепезил был наиболее склонен к титру до максимальной дозы (53, 5 и 29 процентов) и наименее склонен к прекращению производства по причинам, связанным с затратами (0, 26 и 30 процентов). Показатели и профили побочных эффектов были в целом схожи между группами. Другие исследования также выявили более высокие показатели прекращения препарата ривастигимина и аналогичные показатели донепезила и галантамин [11,17].

Конкретные препараты — Хотя побочные эффекты в основном схожи между препаратами, доза и формула различаются у ингибиторов холинэстеразы.

Донепезил — Донепезил является самым старым ингибитором холинэстеразы, который до сих пор используется, и остаётся предпочтительным и широко назначаемым препаратом в этом классе благодаря дозировке один раз в день и простоте использования.

Рекомендуемая начальная доза донепезила составляет 5 мг в день, увеличивается до 10 мг в день через четыре-шесть недель.

Донепезил доступен в виде таблеток, а также в виде пероральной таблетки для распада и трансдермального пластыря для тех, кто не может или не желает глотать таблетку. Пластыри бывают в двух концентрациях: 5 мг в день или 10 мг в день; Они применяются в течение семи дней, а затем изменяются. Поскольку ночное дозирование может ассоциироваться с яркими сновидениями или кошмарами, обычно мы начинаем с утренней дозировки, чтобы избежать нарушений сна, а при появлении дневной тошноты переходим на ночную дозировку. Обратный подход также разумен, если пациент особенно хочет избежать возможной тошноты.

Доступна таблетка донепезила с дозой 23 мг, но данные не подтверждают клинически значимое преимущество по сравнению с более высокой дозой, и она связана с усилением побочных эффектов [18].

Желудочно-кишечные симптомы (расстройство желудка, тошнота, диарея, анорексия) являются наиболее распространёнными побочными эффектами при длительном применении донепезила, возникающими примерно у 20–30 процентов пациентов [15,19-22]. Симптоматическая брадикардия может возникать и также связана с холинергической токсичностью [23,24]. Редкие случаи рабдомиолиза и/или нейролептического злокачественного синдрома были зарегистрированы в постмаркетинговом надзоре [25].

При нарушении почек или печени корректировка дозы не требуется.

Галантамин — Галантамин доступен в виде таблетки или раствора дважды в день, а также в виде капсулы с продленным высвобождением один раз в день. Второй вариант предпочтительный, если только пациенты не могут проглотить капсулы.

Рекомендуемая начальная доза — 8 мг один раз в день (4 мг дважды в день для немедленного освобождения), увеличивается до 16 мг один раз в день (8 мг дважды в день для немедленного освобождения) через четыре недели, а затем до целевой поддерживающей дозы 24 мг один раз в день (12 мг дважды в день для немедленного выпуска) ещё через четыре недели.

Желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, анорексия, потеря веса) являются наиболее распространёнными побочными эффектами и могут быть более вероятны при использовании галантамина , чем при донепезиле. Галантамин следует давать с приёмом пищи, чтобы снизить риск тошноты.

Галантамин не следует применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек или тяжёлым нарушением печени. Максимальная доза 12 мг рекомендуется пациентам с умеренной почечной (клиренс креатинина 9–59 мл/минута) или с нарушением печени.

Использование галантамина связано с повышенной смертностью у пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями [26] (см.  раздел «Лёгкие когнитивные нарушения: прогноз и лечение», раздел «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы»). Повышенная смертность не наблюдалась у пациентов, лечащихся от ХА, смешанной деменции или сосудистой деменции.

Бенггалантамин — Бенггалантамин является пропрепаратом галантамина и доступен в таблетках с отложенным высвобождением по 5, 10 и 15 мг [27]. Бензгалантамин не следует применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек или тяжёлым нарушением печени.

Рекомендуемая начальная доза — 5 мг два раза в день, увеличивая до 10 мг два раза в день через четыре недели, а затем до 15 мг два раза в день после четырёх недель. Доза не должна превышать 10 мг два раза в день у пациентов с нарушениями почек или печени.

Желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, анорексия, потеря веса) обычно являются самыми распространёнными побочными эффектами. Поскольку превращение в галантамин происходит вне пищеварительного тракта, надеются, что желудочно-кишечные симптомы будут менее выраженными и менее выраженными. Это ещё предстоит продемонстрировать, поскольку исследования ограничиваются только здоровыми добровольцами.

Ривастигимин — Ривастигимин доступен в пероральных и трансдермальных рецептах. Трансдермальный пластырь предпочтительнее пероральной формулы, так как он обладает лучшей переносимостью и схожей эффективностью [28].

Доступны три уровня дозы трансдермального пластыря: 4,6, 9,5 и 13,3 мг/24 часа. Рекомендуемая начальная доза 4,6 мг/24 часа может увеличиваться каждые четыре недели. Пластырь может вызвать раздражение кожи, поэтому места нанесения следует поместить. Два исследования показали возможный эффект дозы, с большим когнитивным улучшением по некоторым, но не всем показателям исхода с более высокими пластырями [29,30].

Трансдермальный пластырь следует применять только в минимальной дозе (4,6 мг/24 часа) у пациентов с лёгким или умеренным нарушением печени, и этот пластир не изучался у пациентов с тяжёлым нарушением печени. Минимальную дозу также следует применять пациентам с низкой массой тела (<50 кг).

При использовании оральный ривастигимин следует вводить с пищей и медленнее других препаратов из-за повышенного риска тошноты, рвоты, анорексии и головных болей. Таблетка или раствор ривастигимина начинается с 1,5 мг два раза в день, увеличивая дозу с интервалом в две-четыре недели на 1,5 мг дважды в день. Если лечение прерывается дольше нескольких дней, его следует возобновить при минимальной суточной дозе и затем снова титровать [31]. Одно исследование показало, что побочные эффекты орального ривастигимина могут быть смягчены и достигать более высоких суточных доз при его приёме три раза в день, а не два раза в день [32].

Подход к распространённым побочным эффектам — подход к некоторым из более Ниже приведены распространённые или ожидаемые побочные эффекты ингибиторов холинэстеразы. Поскольку польза ингибиторов холинэстеразы скромна, врачи должны оценить, получает ли пациент пользу от препарата, прежде чем продолжать лечение, и проявлять осторожность, чтобы избежать назначения каскадов (то есть назначения нового препарата для лечения невыявленного побочных эффектов уже существующей терапии). (См.  раздел «Назначение лекарств пожилым людям», раздел «Каскады назначения».)

Тошнота и диарея — Наиболее распространённые побочные эффекты ингибиторов холинэстеразы — желудочно-кишечная система (в основном диарея, тошнота и рвота). Токсичность связана с дозой и часто проходит со временем или снижением дозы.

Для перорального ривастигимина более частое приём меньших доз или переход на пластырь может помочь [33]. И галантамин , и пероральный ривастигимин следует принимать вместе с едой [34].

Донепезил , по-видимому, менее склонен вызывать желудочно-кишечные расстройства, чем галантамин или ривастигмин , поэтому переход на донепезил может быть разумным у пациентов, которые не переносят галантамин или ривастигмин.

Анорексия и потеря веса — Потеря веса чаще происходит с ингибиторами холинэстеразы, чем при плацебо, но клиническую значимость этого эффекта сложно определить у отдельных пациентов, так как сама деменция часто связана с потерей веса.

В исследовании случай-контроль, в котором приняли участие 1188 пациентов с деменцией, начатых с ингибитором холинэстеразы (в основном донепезил и галантамин), и 2189 контрольных групп с соответствующими баллами склонности, средняя потеря веса за год составила 3,1 фунта у лечённых пациентов и 2,5 фунта в контрольных группах (p = 0,02) [35]. Доля пациентов, которые значительно потеряли вес (10 фунтов и более за год), также была значительно выше среди лечённых пациентов (29 против 23 процентов). В мета-анализе девяти плацебо-контролируемых рандомизированных исследований с медианой наблюдения в пять месяцев риск потери веса был вдвое выше у пациентов, рандомизированных для получения ингибитора холинэстеразы (6 против 3 процентов; отношение шансов [О] 2,18, 95% ДИ 1,50-3,17) [36]. Другие исследования показали похожие результаты [37].

У пациентов, у которых известно снижение веса во время приема ингибитора холинэстеразы, обычно мы обращаемся к консультациям по питанию перед прекращением терапии и отслеживаем тенденцию в увеличении веса со временем; Также можно попробовать смену препаратов или дозировку ночью. AD часто ассоциируется с аносмией, которая ухудшает вкус. Улучшение вкуса с помощью специй, кисло-сладких ароматов или соевого соуса может помочь с аппетитом. Для пациентов с сопутствующей депрессией миртазапин — хороший антидепрессант, так как он может повысить аппетит.

Брадикардия и гипотензия — Брадикардия, блокада сердца и синкопа могут возникать из-за усиленного блуждающего тонуса. Холинергическая терапия следует прекращать у пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия и/или гипотензия, для которых не выявлена другая лечимая причина (например, сопутствующая антигипертензивная терапия). Ингибиторы холинэстеразы следует избегать у пациентов с начальной брадикардией или известным заболеванием сердечно-проводящей системы. (См. выше раздел «Противопоказания и меры предосторожности ».)

В одной популяционной когорте частота госпитализации по синкопе составляла 3,2 случая на 100 человеко-лет у людей, принимающих ингибиторы холинэстеразы (68 процентов принимали донепезил) [24]. Эта частота событий была в 1,7 раза выше, чем в контрольной группе. Аналогично, мета-анализ 54 рандомизированных исследований показал, что ингибиторы холинэстеразы связаны с в 1,5 раза выше риска синкопе, чем плацебо [38,39].

Нарушения сна — бессонница, яркие сны и другие нарушения сна могут чаще встречаться при использовании донепезила , чем при галантамине или ривастигмине [37]. Если на донепезиле возникают яркие сны или кошмары, переход на утреннюю дозировку или альтернативный препарат может помочь [34].

Дополнительные стратегии управления нарушениями сна у пациентов с деменцией рассматриваются отдельно. (См. раздел «Нарушения сна и бодрствования и нарушения сна у пациентов с деменцией», раздел «Управление».)

ПРОДОЛЖЕНИЕ

Мониторинг и оценка реакции — Пациенты, начавшие приём ингибитора холинэстеразы, должны проходить наблюдение через три и шесть месяцев для оценки толерантности и ответа на препараты. Звонок через две недели может быть полезен для устранения ранних побочных эффектов. Пациентов на стабильной дозе лекарства затем осматривают каждые 6–12 месяцев после этого. Рутинный лабораторный мониторинг не требуется ни одного из ингибиторов холинэстеразы.

Реакция на ингибиторы холинэстеразы может быть тонкой и постепенной. Обычно мы советуем пациентам и опекунам ожидать шестимесячное испытание, прежде чем принять решение о том, помогает ли лекарство.

Монреальская когнитивная оценка (MoCA) может проводиться на каждом визите для отслеживания изменений со временем. MoCA — это 30-балльный тест, который проводит примерно 10 минут. Мини-тест психического состояния (MMSE) недостаточно специфичен для последующего ответа; Обычно мы используем комбинацию именования, напоминания четырёхсловного списка или истории на 30 секундах и пяти минутах и семантической беглости (например, называть как можно больше животных за одну минуту). Эти и другие краткие когнитивные тесты рассматриваются отдельно. (См.  «Шкалы ментального состояния для оценки когнитивных функций».)

Также следует оценивать впечатление опекуна о изменениях, поведенческие симптомы, сон и другие нейропсихиатрические симптомы при каждом визите. (См.  раздел «Управление нейропсихиатрическими симптомами деменции», раздел «Оценка симптомов».)

Существуют противоречивые данные того, что фармакогенетика может влиять на ответ на лечение холинэстеразой, поэтому некоторые пациенты являются либо гиперметаболизаторами, либо гипометаболизаторами этих препаратов [40-43]. Например, некоторые исследования предполагали, что у пациентов с определённым аллелем *CYP2D6* более слабый ответ на лечение донепезилом , особенно если у них также есть аллель аполипопротеинов E (*APOE)* эпсилон 4 [41,43]. Однако эти ассоциации, по-видимому, не оказывают стабильного влияния на ответ на лечение и не имеют явной связи с побочными эффектами. Поэтому мы не проводим тестирование на эти аллели, а вместо этого оцениваем и реагируем на наблюдаемые клинические эффекты и/или побочные эффекты.

Роль мемантина — Мемантин обычно добавляется в терапию ингибиторами холинэстеразы, когда пациенты достигают умеренной стадии болезни Альцгеймера (АД; примерно MMSE ≤18), на основе средних данных качества, что комбинированная терапия приводит к умеренным симптоматическим эффектам для когнитивных функций и поведения.

Мемантин также может использоваться как единый препарат у пациентов, не переносящих ингибиторы холинэстеразы.

Роль мемантина в лечении АД подробно обсуждается отдельно. (См.  раздел «Лечение болезни Альцгеймера», «Мемантин».)

Продолжительность терапии — Нет единого мнения относительно того, как долго продолжать лечение ингибиторов холинэстеразы у пациентов, переносящих терапию, и даже пациенты, реагирующие на первый этап, в конечном итоге прогрессируют. Многие пациенты продолжают принимать ингибиторы холинэстеразы до прогрессирующей стадии деменции.

ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ

Пациенты, которые, по-видимому, не реагируют — ингибиторы холинэстеразы являются симптоматическим лечением, а не изменяющими заболевание. Таким образом, когда пациенты, похоже, не реагировали, возникает вопрос о том, продолжать или прекращать приём препарата.

Однако бывает сложно определить, что пациент не ответил на испытание ингибиторов холинэстеразы. Отсутствие улучшения не означает, что пациент не получил пользы от препарата; скорее, препарат может смягчать более существенное снижение. Некоторые пациенты, у которых, как считается, не было ответа на лечение, могут значительно ухудшиться при прекращении приёма препарата [44-46].

Таким образом, в таких условиях разумны различные подходы к лечению:

●Некоторые клиницисты, пациенты и опекуны предпочитают продолжать приём препарата, если пациент согласен и переносит его [47].

Подтверждение этого подхода получено клиническим испытанием 295 пациентов с умеренной и тяжёлой болезнью Альцгеймера (АД), которые уже принимали донепезил, в ходе которого сравнивалась эффективность четырёх стратегий лечения: отсутствие терапии (донепезил прекращён), донепезил продолжался самостоятельно, донепезил продолжался с добавлением мемантина и только терапия мемантином [48,49]. Через год пациенты, назначенные на терапию донепезилом, в среднем имели более высокий балл на Мини-психическом тесте (MMSE; 1,9 балла) и лучший балл по шкале повседневной жизни Бристоля (BADLS; 3,0 балла) по сравнению с теми, кто не получал донепезил. Средние различия в балле MMSE, но не в балле BADLS, соответствовали заранее установленному порогу, который исследователи считают клинически значимым. Испытание было досрочно прекращено из-за медленного набора сотрудников. Пост-хок анализ показал, что прекращение приема донепезила может увеличить риск размещения в доме престарелых в течение следующих 12 месяцев, но не в течение заранее определённого четырёхлетнего периода наблюдения [49].

●Другие предпочитают прекратить лечение после шестимесячного эксперимента, если не было субъективного или объективного улучшения. (См. ниже раздел «Подход к прекращению производства ».)

Альтернативный ингибитор холинэстеразы обычно не используется в таких условиях, если только пациент не может достичь целевой дозы первоначально выбранного препарата из-за побочных эффектов или формулы.

Препарат можно возобновить, если лечение пациента ухудшится. Хотя данные описанных выше клинических испытаний указывали на то, что пробелы в лечении (периоды, когда пациент не принимал ингибитор холинэстеразы) связаны с худшими исходами, крупное наблюдательное исследование пожилых пациентов, которым назначили ингибиторы холинэстеразы, показало, что риск институционализации или смерти, по-видимому, не увеличивался среди тех, кто испытывал пробелы в лечении [50].

Мемантин может быть добавлен или заменён пациентам с умеренной и тяжелой деменцией. (См. выше в разделе «Роль мемантина ».)

Другие причины прекращения приёма — помимо отсутствия воспринимаемой пользы, другие причины прекращения приёма ингибиторов холинэстеразы включают:

●Невыносимые побочные эффекты, несмотря на снижение дозы. Если основной причиной прекращения приёма препарата являются побочные эффекты для желудочно-кишечного тракта, иногда переход на другую формулу или препарат может помочь. Мемантин также является вариантом для пациентов с умеренным и тяжёлым заболеванием и может лучше переноситься. (См. выше «Подход к распространённым побочным эффектам » и «Роль мемантина ».)

●Темп когнитивного, функционального или поведенческого снижения выше при лечении по сравнению с исходным уровнем до лечения. Стоит отметить, что колебания когнитивных функций и поведения часто встречаются у пациентов с деменцией и часто являются многофакторными. Подход к оценке и управлению нейропсихиатрическими симптомами деменции представлен отдельно. (См.  «Управление нейропсихиатрическими симптомами деменции».)

●Сопутствующие заболевания или несоблюдение его делают дальнейшее использование препарата неприемлемо рискованным или бесполезным.

●Переход к поздней стадии деменции (например, функциональная оценка стадии 7 (таблица 2)), при которой мало надежды на клинически значимую пользу от продолжения терапии. (См.  раздел «Уход за пациентами с запущенной деменцией», раздел «Прекращение приёма хронических препаратов».)

Подход к прекращению производства

Постепенное снижение дозы — если препарат не находится в минимальной дозе, его следует снижать на 50 процентов в течение двух-трёх недель перед прекращением, а не резко прекращать [51]. Клинические случаи свидетельствуют о том, что тяжёлые побочные реакции отмены лекарств могут возникнуть при резком прекращении приёма ингибиторов холинэстеразы [51,52].

Пациентам и их опекунам следует консультировать о риске ухудшения нейропсихиатрической ситуации и обратиться за консультацией, если это происходит.

Пациенты, чьи состояния ухудшаются после прекращения препарата — Иногда после прекращения терапии пациенты ухудшаются даже при соответствующем снижении лечения [46,53,54]. Неясно, является ли это признаком того, что они получили пользу от препарата, но обычно мы вводим его повторно, когда клинический упадок тесно связан со временной отменой.

Когда пациент сталкивается с нейропсихиатрическими изменениями, мы рассматриваем, могут ли другие препараты, острое системное заболевание или другие факторы быть причиной отмены ингибитора холинэстеразы. Эти соображения описаны отдельно. (См.  раздел «Управление нейропсихиатрическими симптомами деменции», раздел «Оценка по причине».)

Мы также учитываем, когда произошло изменение относительно смены лекарства:

● Если в первую неделю после снижения или прекращения дозы происходят значительные нейропсихиатрические изменения (например, возбуждение, агрессия, галлюцинации или снижение сознания), это может указывать на реакцию отмены, и предыдущую дозу следует немедленно возобновить. После стабилизации может быть разумно попробовать снова снять дозу с более постепенным снижением дозы.

●Если симптомы появляются примерно через две-шесть недель после смены лекарства, это может указывать на то, что препарат приносил пользу; Поэтому стоит рассмотреть возможность возобновления с предыдущей дозы (если нет очевидной другой причины этих симптомов).

●Если симптомы появляются через 6–12 недель, это может указывать на прогрессирование основного заболевания, и разумно продолжить смену лекарств после обсуждения с опекуном [51,55,56].

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: когнитивные нарушения и деменция».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Основные темы (см. «Образование пациентов: деменция (включая болезнь Альцгеймера)» (Основы)» и «Образование пациентов: уход за человеком с болезнью Альцгеймера или деменцией (Основы)»)

●Темы Beyond the Basics (см. «Образование пациентов: деменция (включая болезнь Альцгеймера) (за пределами основ)»)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Механизм действия** – ингибиторы холинэстеразы нацелены на дефицит ацетилхолина, возникающий из-за потери нейронов в мозге. Это симптоматические методы терапии, которые, как считается, не являются нейропротекторными или изменяющими траекторию заболевания. (См. раздел «Введение » выше.)

●**Показания **–** **Ингибиторы холинэстеразы наиболее тщательно изучены у пациентов с деменцией болезни Альцгеймера (АД). (См.  раздел «Лечение болезни Альцгеймера», раздел «Ингибиторы холинэстеразы».)

Данные низкого качества подтверждают исследование ингибитора холинэстеразы у пациентов с другими формами деменции, включая деменцию с телами Леви (DLB), сосудистую деменцию и деменцию болезни Паркинсона. Рекомендации по лечению этих расстройств обсуждаются отдельно. (См.  разделы «Прогноз и лечение деменции с помощью тел Леви», раздел «Ингибиторы холинэстеразы » и  «Лечение сосудистых когнитивных нарушений и деменции», раздел «Ингибиторы холинэстеразы » и  «Когнитивные нарушения и деменция при болезни Паркинсона», раздел «Ингибиторы холинэстеразы».)

●**Противопоказания** – Ингибиторы холинэстеразы следует использовать с осторожностью у пациентов с начальной брадикардией или известным заболеванием сердечно-проводящей системы (например, синдром больных пазух, неполная блокада сердца) из-за риска синкопы, падений и переломов.

Их также следует использовать с осторожностью в сочетании с препаратами, вызывающими брадикардию или изменяющими проводимость узлов. (См. выше раздел «Противопоказания и меры предосторожности ».)

●**Дозировка и введение** – Выбор среди доступных ингибиторов холинэстеразы основан на простоте использования, индивидуальной толерантности пациента, стоимости, а также предпочтениях врача и пациента; Эффективность, по-видимому, схожа (таблица 1). (См. раздел «Выбор препарата » выше.)

• Донепезил доступен в виде таблеток раз в день и раз в день как разлагающаяся сублингвальная таблетка. Начальная доза — 5 мг один раз в день. При нарушении почек или печени корректировка дозы не требуется. (См. «Донепезил» выше.)

• Галантамин доступен в виде капсул с продлённым высвобождением один раз в день и в таблетках или растворах два раза в день. Начальная доза — 8 мг один раз в день для капсулы с пролонгированным высвобождением (4 мг дважды в день для немедленного освобождения) вместе с приёмом пищи. При нарушениях почек или печени требуется корректировка дозы. (См. выше «Галантамин».)

• Бенггалантамин, пропрепарат галантамина, доступен в таблетках с отсроченным высвобождением по 5, 10 и 15 мг. Начальная доза — 5 мг дважды в день. При нарушениях почек или печени требуется корректировка дозы. (См. выше «Бенцгалантамин».)

• Ривастигимин доступен в виде капсул или раствора перорально (начальная доза 1,5 мг дважды в день) и в виде ежедневного трансдермального пластыря (начальная доза 4,6 мг/24 часа). Пластырь предпочтительнее из-за превосходной фармакокинетики и переносимости; Требуется корректировка дозировки при нарушении печени и низкой массе тела. (См. выше «Rivastigmine».)

●**Побочные эффекты **–** **Наиболее распространённые побочные эффекты ингибиторов холинэстеразы — диарея, тошнота и рвота. Токсичность связана с дозой и часто проходит со временем или снижением дозы. Дополнительные побочные эффекты включают анорексию и потерю веса, брадикардию и гипотензию, синкопы и нарушения сна. (См. выше «Подход к распространённым побочным эффектам ».)

●**Продолжительность лечения** – Нет единого мнения относительно того, как долго следует продолжать приём ингибиторов холинэстеразы у пациентов, переносящих терапию. Даже пациенты, которые реагируют сначала, в конечном итоге ухудшаются.

●**Пациенты, которые, похоже, не реагируют** — некоторые клиницисты, пациенты и опекуны решают прекратить лечение через шесть месяцев, если улучшения нет. Другие считают, что невозможно определить, какие пациенты являются реагирующими, исходя из первоначального ответа, и продолжать принимать лекарства, пока пациент согласен и переносит это. (См. 'Длительность терапии' выше.)

●**Подход к прекращению** — помимо отсутствия ответа, другие причины прекращения включают низкую толерантность несмотря на снижение дозы или смену препарата, сопутствующие заболевания или несоблюдение, делающие дальнейшее использование рискованным или бесполезным, а также прогрессирование до поздней стадии деменции. (См. выше раздел «Другие причины прекращения производства ».)

Если препарат не находится в минимальной дозе, его следует снижать на 50 процентов в течение двух-трёх недель перед прекращением, чтобы минимизировать риск ухудшения. (См. раздел «Снижение дозы лекарств» выше.)

Обычно мы возобновляем терапию, если клиническое ухудшение происходит вскоре после отмены медикаментов. (См. выше раздел «Пациенты, которые ухудшаются при прекращении приёма препарата ».)

ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ —

Редакция UpToDate отмечает доктора Майкла Александера, который участвовал в предыдущих версиях обзора этой темы.

# ССЫЛКИ

* Ланга КМ, Фостер НЛ, Ларсон ЭБ. Смешанная деменция: новые концепции и терапевтические последствия. JAMA 2004; 292:2901.
* Эркинюнтти Т, Курц А, Готье С и др. Эффективность галантамина при вероятной сосудистой деменции и болезни Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями: рандомизированное исследование. Lancet 2002; 359:1283.
* Кумар В., Ананд Р., Мессина Дж и др. Анализ эффективности и безопасности Exelon у пациентов с болезнью Альцгеймера с сопутствующими сосудистыми факторами риска. Eur J Neurol 2000; 7:159.
* Дуди Р.С., Стивенс Дж.С., Бек С., и др. Параметр практики: управление деменцией (обзор, основанный на доказательствах). Отчёт подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии. Неврология 2001; 56:1154.
* Guideline Watch (октябрь 2014): Практическое руководство по лечению пациентов с болезнью Альцгеймера и другими деменциями. http://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/guidelines/alzheimerwatch.pdf.
* Gauthier S, Patterson C, Chertkow H. и др. 4-я Канадская консенсусная конференция по диагностике и лечению деменции. Can J Neurol Sci 2012; 39:S1.
* NICE Руководство: Донепезил, галантамин, ривастигимин и мемантин для лечения болезни Альцгеймера. https://www.nice.org.uk/guidance/ta217/chapter/1-Guidance.
* О'Брайен Дж.Т., Бернс А., Консенсусная группа BAP по деменции. Клиническая практика с препаратами против деменции: пересмотренное (второе) консенсусное заявление Британской ассоциации психофармакологии. J Psychopharmacol 2011; 25:997.
* Hort J, O'Brien JT, Gainotti G и др. Рекомендации EFNS по диагностике и лечению болезни Альцгеймера. Eur J Neurol 2010; 17:1236.
* Сорби С, Хорт Дж, Эркинюнтти Т и др. Руководства EFNS-ENS по диагностике и лечению расстройств, связанных с деменцией. Eur J Neurol 2012; 19:1159.
* Уилкок Г., Хау И., Коулз Х., и др. Долгосрочное сравнение галантамина и донепезила в лечении болезни Альцгеймера. «Старение лекарств», 2003; 20:777.
* Анколи-Исраэль С., Аматниек Дж., Эшер С., и др. Влияние галантамина по сравнению с донепезилом на сон у пациентов с лёгкой и умеренной формой болезни Альцгеймера и их опекунов: двойное слепое, очно-настоящее, рандомизированное пилотное исследование. Disord Disoc Ассоциации Альцгеймера 2005; 19:240.
* Буллок Р., Бергман Х., Тушон Дж. и др. Влияние возраста на реакцию на ривастигимин или донепезил у пациентов с болезнью Альцгеймера. Curr Med Res Opin 2006; 22:483.
* Буллок Р., Тачон Дж., Бергман Х., и др. Лечение ривастигимином и донепезилом при болезни Альцгеймера средней и умеренной тяжёлости в течение 2 лет. Curr Med Res Opin 2005; 21:1317.
* Кэмпбелл Н.Л., Перкинс А.Дж., Гао С., и др. Соблюдение и переносимость препаратов от болезни Альцгеймера: прагматическое рандомизированное исследование. Общество J Am Geriatr 2017; 65:1497.
* Цуй CC, Сун И, Ван XY и др. Влияние противодеменционных препаратов на когнитивные нарушения, вызванные болезнью Альцгеймера: сетевой мета-анализ. Медицина (Балтимор), 2019; 98:e16091.
* Уилкинсон Д.Г., Пасмор А.П., Буллок Р., и др. Многонациональное, рандомизированное 12-недельное сравнительное исследование донепезила и ривастигимина у пациентов с лёгкой и умеренной болезнью Альцгеймера. Int J Clin Pract, 2002; 56:441.
* Фарлоу М.Р., Саллоуэй С., Тариот П.Н. и др. Эффективность и переносимость высоких доз (23 мг/сут) по сравнению со стандартной дозой (10 мг/сут) донепезила при болезни Альцгеймера от умеренной и тяжёлой формы: 24-недельное рандомизированное, двойное слепое исследование. Клин Тер 2010; 32:1234.
* Роджерс С.Л., Фарлоу М.Р., Дуди Р.С. и др. 24-недельное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование донепезила у пациентов с болезнью Альцгеймера. Исследовательская группа Донепезил. Неврология 1998; 50:136.
* Дуди Р.С., Гелдмахер Д.С., Гордон Б. и др. Открытое, многоцентровое, экстенсивное исследование фазы 3 безопасности и эффективности донепезила у пациентов с болезнью Альцгеймера. Arch Neurol 2001; 58:427.
* Мос Р.К., Дуди Р.С., Моррис Дж.С. и др. Годичное исследование сохранения функции донепезила с плацебо-контролем у пациентов с AD. Неврология 2001; 57:481.
* Винблад Б, Энгедал К, Сойинен Х и др. 1-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование донепезила у пациентов с лёгкой и умеренной формой АД. Neurology 2001; 57:489.
* Эрнандес РК, Фарвелл В, Кантор МД, Лоулер ЭВ. Ингибиторы холинэстеразы и частота брадикардии у пациентов с деменцией в системе здравоохранения по делам ветеранов Новой Англии. J Am Geriatr Soc 2009; 57:1997.
* Гилл С.С., Андерсон Г.М., Фишер Х.Д. и др. Синкопа и её последствия у пациентов с деменцией, получающих ингибиторы холинэстеразы: популяционное когортное исследование. Arch Intern Med 2009; 169:867.
* http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/reviews-examens/aricept-eng.php.
* Мэр С. Регулирующие органы рассматривают использование галантамина при лёгких когнитивных нарушениях. BMJ 2005; 330:276.
* Выписываю информацию. Benzgalantamine https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/218549s000lbl.pdf (дата обращения: 10 апреля 2025).
* Винблад Б., Каммингс Дж., Андреасен Н., и др. Шестимесячное двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование трансдермального пластыря при болезни Альцгеймера — ривастигиминный пластырь против капсулы. Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22:456.
* Winblad B, Grossberg G, Frölich L и др. IDEAL: 6-месячное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование первого кожного пластыря при болезни Альцгеймера. Неврология 2007; 69:S14.
* Isaacson RS, Ferris S, Velting DM, Meng X. Когнитивная эффективность (SIB) 13,3 против 4,6 мг/24 часа ривастигиминного пластыря при тяжёлой болезни Альцгеймера. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2016; 31:270.
* Обновление маркировки Novartis Exelon отражает сообщение о разрыве пищевода. Розовый лист, 2001; 63:24.
* Фельдман Х.Х., Лейн Р., Группа Study 304. Rivastigmine: плацебо-контролируемое исследование режимов дважды в день и три раза в день у пациентов с болезнью Альцгеймера. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78:1056.
* Садовский С., Перес Дж.А., Бушар Р.В. и др. Переход от ингибиторов холинэстеразы перорально на трансдермальный пластырь с ривастигигмином. Нейронаука ЦНС, 2010; 16:51.
* Regenold WT, Loreck DJ, Brandt N. Назначение ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера: время имеет значение. Am Fam Physician 2018; 97:700.
* Шеффрин М, Мяо И, Боскардин В.Дж., Стейнман М.А. Потеря веса, связанная с ингибиторами холинэстеразы у людей с деменцией в национальной системе здравоохранения. J Am Geriatr Soc 2015; 63:1512.
* Сойсал П, Исик АТ, Стаббс Б и др. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы связаны с потерей веса у пожилых людей с деменцией: систематический обзор и мета-анализ. J Neurol Neurosurgy Psychiatry 2016; 87:1368.
* Биттнер Н., Функ К.С.М., Шмидт А. и др. Психиатрические побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера и деменции Паркинсона: систематический обзор и мета-анализ. Старение наркотиков 2023; 40:953.
* er181" class="nounderline abstract_t">Kim DH, Brown RT, Ding EL и др. Лекарства от деменции и риск падений, синкопы и связанных с ними побочных эффектов: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Общество J Am Geriatr 2011; 59:1019.
* Ахуджа М, Сиддхпурия С, Карими А и др. Ингибиторы холинэстеразы и падения, синкопа и травмы у пациентов с когнитивными нарушениями: систематический обзор и мета-анализ. Возрастное старение 2023; 52.
* Миранда LF, Гомеш KB, Силвейра JN и др. Предиктивные факторы клинического ответа на ингибиторы холинэстеразы при лёгкой и умеренной болезни Альцгеймера и смешанной деменции: годовое натуралистическое исследование. J Alzheimers Dis 2015; 45:609.
* Сяо Т, Цзяо Б, Чжан В и др. Влияние полиморфизмов CYP2D6 и APOE на эффективность донепезила у пациентов с болезнью Альцгеймера: систематический обзор и мета-анализ. CNS Drugs 2016; 30:899.
* Chianella C, Gragnaniello D, Maisano Delser P. и др. Генетическая вариация BCHE и CYP2D6 у пациентов с болезнью Альцгеймера, лечащихся ингибиторами холинэстеразы. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67:1147.
* Пилотто А, Франчески М, Д'Онофрио Г и др. Влияние полиморфизма CYP2D6 на эффективность донепезила у пациентов с болезнью Альцгеймера. Неврология 2009; 73:761.
* Низник Дж.Д., Чжао Икс, Хэ М и др. Влияние отмены AChEI на агрессивное поведение и назначение антипсихотиков. Дементация Альцгеймера 2020; 16:630.
* Парсонс С., Лим У.Й., Лой К. и др. Отмена или продолжение приёма ингибиторов холинэстеразы или мемантина или обоих у людей с деменцией. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 2:CD009081.
* O'Regan J, Lanctôt KL, Mazereeuw G, Herrmann N. Прекращение приема ингибиторов холинэстеразы у пациентов с болезнью Альцгеймера: мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2015; 76:e1424.
* Ливингстон Г., Соммерлад А., Оргета В., и др. Профилактика, вмешательство и уход при деменции. Lancet 2017; 390:2673.
* Говард Р., МакШейн Р., Линдсей Дж. и др. Донепезил и мемантин для лечения болезни Альцгеймера средней и тяжёлой формы. N Engl J Med 2012; 366:893.
* Говард Р., МакШейн Р., Линдсей Дж. и др. Размещение в доме престарелых в исследовании Донепезила и Мемантина при умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера (DOMINO-AD): вторичные и пост-хок анализы. Lancet Neurol 2015; 14:1171.
* Pariente A, Fourrier-Réglat A, Bazin F и др. Влияние пробелов в лечении у пожилых пациентов с деменцией, принимаемых ингибиторами холинэстеразы. Неврология 2012; 78:957.
* Рив Э., Фаррелл Б., Томпсон В., и др. Снятие рецепта ингибиторов холинэстеразы и мемантина при деменции: краткое описание рекомендаций. Med J Aust 2019; 210:174.
* Сингх С, Дадли С. Синдром прекращения приёма после прекращения приема донепезила. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18:282.
* Холмс С., Уилкинсон Д., Дин С., и др. Эффективность донепезила в лечении нейропсихиатрических симптомов при болезни Альцгеймера. Неврология 2004; 63:214.
* Райнер М., Мукке ХА, Крюгер-Райнер С и др. Когнитивный рецидив после прекращения лекарственной терапии при болезни Альцгеймера: ингибиторы холинэстеразы против ноотропов. J Neural Transm (Вена) 2001; 108:1327.
* Рив Э., Фаррелл Б., Томпсон В., и др. Научно обоснованное клиническое руководство по отмене рецепта ингибиторов холинэстеразы и мемантина. Университет Сиднея, 2018. https://sydney.edu.au/medicine/cdpc/documents/resources/deprescribing-recommendations.pdf (дата обращения: 15 сентября 2019).
* Deprescribing.org. Ингибитор холинэстеразы (ChEI) и алгоритм отмены мемантина. 2018. https://cdpc.sydney.edu.au/wp-content/uploads/2019/06/algorithm-for-deprescribing.pdf (Дата обращения: 15 июля 2019).Тема 5072 Версия 42.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia
Authors:Daniel Press, MDStephanie S Buss, MD Section Editors:Steven T DeKosky, MD, FAAN, FACP, FANAKenneth E Schmader, MD Deputy Editors:Janet L Wilterdink, MDJane Givens, MD, MSCE
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Cholinesterase inhibitors and memantine are the only currently available symptomatic medications for cognition and global functioning in patients with dementia. Cholinesterase inhibitors target the acetylcholine deficit arising from loss of neurons in the nucleus basalis of Meynert and its projections in patients with dementia. They are considered symptomatic therapies and are not believed to be neuroprotective or to alter the underlying disease trajectory.

This topic will discuss the use of cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. Topics on other aspects of the treatment of Alzheimer disease (AD) and other forms of dementia include:

●(See  "Treatment of Alzheimer disease".)

●(See  "Amyloid-targeted therapies for the treatment of Alzheimer disease".)

●(See  "Management of neuropsychiatric symptoms of dementia".)

●(See  "Management of the patient with dementia".)

●(See  "Care of patients with advanced dementia".)

INDICATIONS

Alzheimer disease — The majority of patients with newly diagnosed Alzheimer disease (AD) should be offered a trial of a cholinesterase inhibitor for symptomatic treatment of cognition and global functioning. The degree of expected benefit is modest, and therapy should not be continued indefinitely in patients who do not appear to be benefiting or who have significant side effects. There is no convincing evidence that cholinesterase inhibitors are neuroprotective or have the ability to alter the underlying disease trajectory. Specific recommendations for patients with AD are discussed separately. (See  "Treatment of Alzheimer disease", section on 'Cholinesterase inhibitors'.)

Non-Alzheimer dementia syndromes — Cholinesterase inhibitors are also suggested in most patients with dementia with Lewy bodies (DLB) and may have comparatively greater symptomatic benefits than are observed in patients with AD. (See  "Prognosis and treatment of dementia with Lewy bodies", section on 'Cholinesterase inhibitors'.)

There is less consensus on the role of cholinesterase inhibitors in patients with other forms of dementia, and regulatory approval is more variable for non-AD diagnoses. Most of the studies of cholinesterase inhibitors have been performed in patients with a clinical diagnosis of AD, and data are more limited and less consistent for other forms of dementia. Although AD is by far the most common cause of dementia in older adults, evidence of mixed pathology at the time of autopsy is common, especially the combination of Alzheimer and vascular pathology [1-3]. Many experts therefore find it reasonable to offer a trial of a cholinesterase inhibitor in patients with a clinical diagnosis of other types of dementia, including:

●Vascular dementia (see  "Treatment of vascular cognitive impairment and dementia", section on 'Cholinesterase inhibitors')

●Parkinson disease dementia (see  "Cognitive impairment and dementia in Parkinson disease", section on 'Cholinesterase inhibitors')

In the aggregate, trials have not provided support for the use of cholinesterase inhibitors for these indications:

●Preventing progression of mild cognitive impairment to dementia (see  "Mild cognitive impairment: Prognosis and treatment", section on 'Acetylcholinesterase inhibitors')

●Frontotemporal dementia (see  "Frontotemporal dementia: Treatment", section on 'Cognitive dysfunction')

●Dementia in patients with Huntington disease (see  "Huntington disease: Management", section on 'Cognitive impairment and dementia')

●Cognitive impairment in patients with multiple sclerosis (see  "Manifestations and symptom management of multiple sclerosis in adults", section on 'Cognitive impairment')

This approach is generally consistent with guidelines from multiple societies, including the American Academy of Neurology [4], American Psychiatric Association [5], Canadian Consensus Conference [6], National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [7], British Association for Psychopharmacology [8], and European Federation of Neurological Societies (EFNS) [9,10].

ADMINISTRATION

Contraindications and precautions — Cholinesterase inhibitors enhance vagal tone and should be used with caution in patients with baseline bradycardia or known cardiac conduction system disease (eg, sick sinus syndrome, incomplete heart block) due to risk of syncope, falls, and fractures.

Caution should be used when any of the drugs are used in combination with drugs that induce bradycardia or alter atrioventricular (AV) nodal conduction (eg, beta blockers, calcium channel blockers, lacosamide). Specific drug interactions may be determined by use of the drug interactions program included with UpToDate.

Galantamine and benzgalantamine should not be used in patients with end-stage kidney disease or severe hepatic impairment, and the rivastigmine patch requires dose adjustments for hepatic impairment and low body weight.

Choice of drug — Four agents are available for use in a variety of formulations  (table 1).

All have demonstrated efficacy compared with placebo, and a limited number of direct comparisons do not suggest major differences in efficacy or tolerability among the drugs [11-16]. Selection of an agent is therefore based largely upon ease of use, individual patient tolerability, cost, and clinician and patient preference  (table 1).

In a pragmatic, open-label trial of 196 older adults with possible or probable Alzheimer disease (AD) who were initiating treatment with a cholinesterase inhibitor at one of four memory care practices in the United States, patients were randomly assigned to donepezil, galantamine, or rivastigmine using dosing and formulations at the discretion of the treating clinician [15]. At 18 weeks, rates of discontinuation for any reason (including study withdrawal/loss to follow-up) were similar for the three drugs (39, 53, and 59 percent, respectively; p = 0.06). The most common reasons for discontinuation were adverse events (56 percent) and cost (29 percent). Among the three drugs, donepezil was the most likely to be titrated to the maximum dose (53, 5, and 29 percent) and the least likely to be discontinued for cost-related reasons (0, 26, and 30 percent). Side-effect rates and profiles were largely similar among groups. Other studies have also found higher discontinuation rates for rivastigmine and similar rates for donepezil and galantamine [11,17].

Specific drugs — Although side effects are largely similar across drugs, dose and formulation vary among the cholinesterase inhibitors.

Donepezil — Donepezil is the oldest cholinesterase inhibitor still in use and remains a preferred and widely prescribed drug in this class due to its once-daily dosing and ease of use.

The recommended starting dose of donepezil is 5 mg per day, increasing to 10 mg per day after four to six weeks.

Donepezil is available in pill form and also as an oral disintegrating tablet and a transdermal patch for those unable or unwilling to swallow a pill. The patches are available in two strengths delivering 5 mg/day or 10 mg/day; these are applied for seven days and then changed. Because nightly dosing can be associated with vivid dreaming or nightmares, we typically start with morning dosing to avoid sleep disturbances and then switch to nightly dosing if daytime nausea occurs. The opposite approach is also reasonable if a patient particularly wishes to avoid potential nausea.

A 23 mg noncrushable tablet of donepezil is available, but evidence does not support a clinically important advantage to the higher dose and it is associated with increased side effects [18].

Gastrointestinal symptoms (upset stomach, nausea, diarrhea, anorexia) are the most common side effects with prolonged use of donepezil, occurring in approximately 20 to 30 percent of patients [15,19-22]. Symptomatic bradycardia can occur and is also related to cholinergic toxicity [23,24]. Rare cases of rhabdomyolysis and/or neuroleptic malignant syndrome have been reported in postmarketing surveillance [25].

No dose adjustments are needed for kidney or hepatic impairment.

Galantamine — Galantamine is available as a twice-daily tablet or solution and as a once-daily extended-release capsule. The latter is preferred unless patients cannot swallow capsules.

The recommended starting dose is 8 mg once daily (4 mg twice daily for immediate release), increasing to 16 mg once daily (8 mg twice daily for immediate release) after four weeks and then to a target maintenance dose of 24 mg once daily (12 mg twice daily for immediate release) after four more weeks.

Gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, diarrhea, anorexia, weight loss) are the most common adverse effects and may be more likely with galantamine than with donepezil. Galantamine should be given with meals to decrease the risk of nausea.

Galantamine should not be used in patients with end-stage kidney disease or severe hepatic impairment. A maximum dose of 12 mg is advised in patients with moderate kidney (creatinine clearance 9 to 59 mL/minute) or hepatic impairment.

The use of galantamine has been associated with increased mortality in patients with mild cognitive impairment [26] (see  "Mild cognitive impairment: Prognosis and treatment", section on 'Acetylcholinesterase inhibitors'). Increased mortality has not been observed in patients treated for AD, mixed dementia, or vascular dementia.

Benzgalantamine — Benzgalantamine is a prodrug of galantamine and is available in delayed-release tablets of 5, 10, and 15 mg [27]. Benzgalantamine should not be used in patients with end-stage kidney disease or severe hepatic impairment.

The recommended starting dose is 5 mg twice daily, increasing to 10 mg twice daily after four weeks and then to 15 mg twice daily after four more weeks. The dose should not exceed 10 mg twice daily in those with kidney or hepatic impairment.

Gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, diarrhea, anorexia, weight loss) are likely to be the most common adverse effects. Because conversion to galantamine occurs outside the digestive tract, it is hoped that gastrointestinal symptoms will be less common and less severe. This remains to be demonstrated, as studies have been limited to those in healthy volunteers.

Rivastigmine — Rivastigmine is available in oral and transdermal formulations. The transdermal patch is preferred over the oral formulation because it has better tolerability and similar efficacy [28].

Three dose levels of the transdermal patch are available: 4.6, 9.5, and 13.3 mg/24 hours. The recommended starting dose of 4.6 mg/24 hours can be titrated upwards every four weeks. The patch can cause skin irritation, and application sites should be rotated. Two trials have shown a possible dose effect, with greater cognitive improvement on some but not all outcome measures with higher-dose patches [29,30].

The transdermal patch should be used at the lowest dose only (4.6 mg/24 hours) in patients with mild to moderate hepatic impairment, and the patch has not been studied in patients with severe hepatic impairment. The lowest dose should also be used in patients with low body weight (<50 kg).

If used, oral rivastigmine should be given with food and titrated more slowly than the other drugs due to increased risk of nausea, vomiting, anorexia, and headaches. Rivastigmine pill or solution is started at 1.5 mg twice daily, increasing in two- to four-week intervals by 1.5 mg twice-daily increments. If treatment is interrupted for longer than several days, it should be restarted at the lowest daily dose and then titrated again [31]. One trial found that side effects of oral rivastigmine may be ameliorated and higher daily doses achieved when it is given three times a day, rather than twice daily [32].

Approach to common side effects — An approach to some of the more common or expected side effects of cholinesterase inhibitors is presented below. Because the benefits of cholinesterase inhibitors are modest, clinicians should assess whether the patient is benefiting from the drug before persisting, and use caution to avoid prescribing cascades (ie, prescribing a new drug to treat an unrecognized adverse effect of an existing therapy). (See  "Drug prescribing for older adults", section on 'Prescribing cascades'.)

Nausea and diarrhea — The most common side effects of cholinesterase inhibitors are gastrointestinal (primarily diarrhea, nausea, and vomiting). The toxicity is dose related and often resolves with time or dose reduction.

For oral rivastigmine, taking smaller doses more frequently or changing to a patch formulation may help [33]. Both galantamine and oral rivastigmine should be taken with meals [34].

Donepezil seems to be less likely than galantamine or rivastigmine to cause gastrointestinal upset, so switching to donepezil may be reasonable in patients who do not tolerate galantamine or rivastigmine.

Anorexia and weight loss — Weight loss occurs more commonly with cholinesterase inhibitors than with placebo, but the clinical importance of this effect can be difficult to determine in individual patients, as dementia itself is often associated with weight loss.

In a case-control study that included 1188 patients with dementia who were started on a cholinesterase inhibitor (mostly donepezil and galantamine) and 2189 propensity score-matched controls, the mean weight loss over one year was 3.1 pounds in treated patients and 2.5 pounds in controls (p = 0.02) [35]. The proportion of patients who developed significant weight loss (10 pounds or more over one year) was also significantly higher in treated patients (29 versus 23 percent). In a meta-analysis of nine placebo-controlled randomized trials with a median follow-up of five months, the risk of any weight loss was twofold higher in patients randomized to receive a cholinesterase inhibitor (6 versus 3 percent; odds ratio [OR] 2.18, 95% CI 1.50-3.17) [36]. Other studies have found similar results [37].

In patients who are noted to be losing weight while on a cholinesterase inhibitor, we typically pursue nutritional counseling before stopping therapy and monitor the trend in weight over time; switching agents or dosing at night may also be tried. AD is often associated with anosmia, which detracts from taste. Enhancing the taste of food with spices, sweet and sour flavoring, or soy sauce can help with appetite. For patients with comorbid depression, mirtazapine is a good choice of antidepressant because it can augment appetite.

Bradycardia and hypotension — Bradycardia, heart block, and syncope can arise due to enhanced vagal tone. Cholinergic therapy should be discontinued in patients who develop symptomatic bradycardia and/or hypotension for which no other addressable cause is identified (eg, concomitant antihypertensive therapy). Cholinesterase inhibitors should be avoided in patients with baseline bradycardia or known cardiac conduction system disease. (See 'Contraindications and precautions' above.)

In one population-based cohort, the incidence of hospitalization for syncope was 3.2 events per 100 person-years for individuals taking cholinesterase inhibitors (68 percent were taking donepezil) [24]. This event rate was 1.7 times higher than in a control group. Similarly, a meta-analysis of 54 randomized trials found that cholinesterase inhibitors were associated with 1.5-fold greater risk of syncope than placebo [38,39].

Sleep disturbances — Insomnia, vivid dreams, and other sleep disturbances may be more common with donepezil than with galantamine or rivastigmine [37]. If vivid dreams or nightmares arise on donepezil, switching to morning dosing or to an alternative drug may help [34].

Additional strategies for the management of sleep disturbances in patients with dementia are reviewed separately. (See  "Sleep-wake disturbances and sleep disorders in patients with dementia", section on 'Management'.)

FOLLOW-UP

Monitoring and assessment of response — Patients who are started on a cholinesterase inhibitor should be seen for follow-up at three and six months to assess drug tolerance and response. A phone call at two weeks can be useful to troubleshoot early side effects. Patients on a stable dose of drug are then seen every 6 to 12 months thereafter. Routine laboratory monitoring is not required for any of the cholinesterase inhibitors.

Response to cholinesterase inhibitors can be subtle and gradual. We typically counsel patients and caregivers to anticipate a six-month trial before making a decision about whether the medication is helping or not.

The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) can be administered at each visit to track change over time. The MoCA is a 30-point test that takes approximately 10 minutes to administer. The Mini-Mental State Examination (MMSE) is not specific enough for following response; we generally use a combination of naming, recall of a four-word list or story at 30 seconds and five minutes, and semantic fluency (eg, naming as many animals as possible in one minute). These and other brief cognitive tests are reviewed separately. (See  "Mental status scales to evaluate cognition".)

Caregiver impression of change, behavioral symptoms, sleep, and other neuropsychiatric symptoms should also be assessed at each visit. (See  "Management of neuropsychiatric symptoms of dementia", section on 'Symptom assessment'.)

There is conflicting evidence that pharmacogenetics may influence the response to cholinesterase treatment, such that some patients are either hyper- or hypo-metabolizers of these agents [40-43]. As an example, some studies have suggested that patients with a specific *CYP2D6* allele have a poorer response to donepezil treatment, particularly if they also have the apolipoprotein E (*APOE*) epsilon 4 allele [41,43]. However, these associations do not appear to have a consistent effect on treatment response and have no clear association with adverse effects. Thus, we do not test for these alleles and instead assess and respond to the observed clinical effects and/or side effects.

Role of memantine — Memantine is commonly added to cholinesterase inhibitor therapy when patients reach a moderate stage of Alzheimer disease (AD; approximately MMSE ≤18), based on moderate-quality data that the combination therapy leads to modest symptomatic benefits for cognition and behavior.

Memantine can also be used as a single agent among patients who do not tolerate cholinesterase inhibitors.

The role of memantine in the treatment of AD is discussed in detail separately. (See  "Treatment of Alzheimer disease", section on 'Memantine'.)

Duration of therapy — There is no consensus on how long to continue cholinesterase inhibitors in patients who are tolerating therapy, and even patients who respond initially will ultimately progress. Many patients will continue on cholinesterase inhibitors until they progress to a late stage of dementia.

DISCONTINUING THERAPY

Patients who do not appear to respond — Cholinesterase inhibitors are a symptomatic treatment and not disease modifying. Thus, when patients do not appear to respond, a question arises as to whether to continue or stop the medication.

However, it can be challenging to determine that a patient has not responded to a trial of cholinesterase inhibitors. A lack of improvement does not mean that the patient has not received a benefit from the drug; rather, the drug may be mitigating a more substantive decline. Some patients who are thought to have had no response to treatment may worsen substantively when the medication is discontinued [44-46].

Thus, different treatment approaches are reasonable in this setting:

●Some clinicians, patients, and caregivers choose to continue the medication as long as the patient agrees to it and tolerates it [47].

Support for this approach is drawn from a clinical trial of 295 patients with moderate to severe Alzheimer disease (AD) who were already taking donepezil, which compared the efficacy of four treatment strategies: no therapy (donepezil discontinued), donepezil continued alone, donepezil continued with memantine added, and memantine therapy alone [48,49]. After one year, patients assigned to receive donepezil therapy had, on average, a higher score on the Mini-Mental State Examination (MMSE; 1.9 points) and a better score on the Bristol Activities of Daily Living Scale (BADLS; 3.0 points) compared with those not receiving donepezil. The average differences in the MMSE score, but not the BADLS score, met the prespecified threshold considered by the investigators to be clinically important. The trial was stopped early due to slow recruitment. A post hoc analysis suggested that discontinuation of donepezil might increase the risk of nursing home placement over the next 12 months but not over the prespecified four-year follow-up period [49].

●Others choose to stop treatment after a six-month trial if there has been no subjective or objective improvement. (See 'Approach to discontinuation' below.)

An alternative cholinesterase inhibitor is not typically used in this setting unless a patient is unable to achieve a target dose on the initial chosen drug due to side effects or formulation.

The medication can be restarted if the patient worsens off treatment. While data from clinical trials discussed above suggested that treatment gaps (periods in which the patient did not take a cholinesterase inhibitor) were associated with worse outcomes, a large observational study of older adult patients prescribed cholinesterase inhibitors found that the risk of institutionalization or death did not appear to be increased among those who experienced treatment gaps [50].

Memantine can be added or substituted in patients with moderate to severe dementia. (See 'Role of memantine' above.)

Other reasons for discontinuation — Aside from lack of perceived benefit, other reasons for discontinuation of cholinesterase inhibitors include:

●Intolerable side effects despite dose reduction. If the main reason for discontinuation of a drug is gastrointestinal side effects, sometimes switching to a different formulation or drug can help. Memantine is also an option in patients with moderate to severe disease and may be better tolerated. (See 'Approach to common side effects' above and 'Role of memantine' above.)

●Rate of cognitive, functional, or behavioral decline is greater on treatment compared with pretreatment baseline. Of note, fluctuations in cognition and behavior are common in patients with dementia and are often multifactorial. An approach to the evaluation and management of neuropsychiatric symptoms of dementia is presented separately. (See  "Management of neuropsychiatric symptoms of dementia".)

●Comorbidities or nonadherence make continued use of the drug unacceptably risky or futile.

●Progression to an advanced stage of dementia (eg, Functional Assessment Stage 7  (table 2)), in which there is little hope for a clinically meaningful benefit to continued therapy. (See  "Care of patients with advanced dementia", section on 'Discontinuing chronic medications'.)

Approach to discontinuation

Tapering medication — Unless the medication is already at the lowest dose, it should be tapered by 50 percent for two to three weeks before stopping, rather than abruptly discontinued [51]. Case reports suggest that severe adverse drug withdrawal reactions can occur from abrupt discontinuation of cholinesterase inhibitors [51,52].

Patients and caregivers should be counseled about the risk of neuropsychiatric worsening and should call for advice if that occurs.

Patients who worsen when drug is stopped — Occasionally, patients will worsen after stopping therapy, even when appropriately tapered [46,53,54]. It is not clear if this is a sign that they benefited from the medication, but we generally reintroduce it when clinical decline is closely temporally linked with medication withdrawal.

When a patient experiences neuropsychiatric change, we consider whether other drugs, an acute systemic illness, or other factors may be responsible rather than withdrawal of the cholinesterase inhibitor. These considerations are described separately. (See  "Management of neuropsychiatric symptoms of dementia", section on 'Evaluation for underlying cause'.)

We also consider when the change occurred, relative to the medication change:

●If substantial neuropsychiatric changes occur in the first week after a dose reduction or discontinuation (eg, agitation, aggression, hallucinations, or reduced consciousness), this may indicate a withdrawal reaction, and the previous dose should be promptly restarted. After stabilization, it may be reasonable to attempt deprescribing again with a more gradual taper.

●If the symptoms emerge roughly two to six weeks after the medication change, this may indicate that the drug was providing benefit; thus, restarting at the previous dose should be considered (unless there is an apparent other cause of these symptoms).

●If the symptoms emerge between 6 and 12 weeks later, this may indicate progression of the underlying condition, and it may be reasonable to continue with the medication change after discussion with caregivers [51,55,56].

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Cognitive impairment and dementia".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Dementia (including Alzheimer disease) (The Basics)" and  "Patient education: Caring for someone with Alzheimer disease or dementia (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Dementia (including Alzheimer disease) (Beyond the Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Mechanism of action** – Cholinesterase inhibitors target the acetylcholine deficit arising from loss of neurons in the brain. These are symptomatic therapies and are not believed to be neuroprotective or to alter the disease trajectory. (See 'Introduction' above.)

●**Indications **–** **Cholinesterase inhibitors have been most extensively evaluated in patients with Alzheimer disease (AD) dementia. (See  "Treatment of Alzheimer disease", section on 'Cholinesterase inhibitors'.)

Lower-quality data support a trial of a cholinesterase inhibitor in patients with other forms of dementia, including dementia with Lewy bodies (DLB), vascular dementia, and Parkinson disease dementia. Recommendations for treatment of these disorders are discussed separately. (See  "Prognosis and treatment of dementia with Lewy bodies", section on 'Cholinesterase inhibitors' and  "Treatment of vascular cognitive impairment and dementia", section on 'Cholinesterase inhibitors' and  "Cognitive impairment and dementia in Parkinson disease", section on 'Cholinesterase inhibitors'.)

●**Contraindications** – Cholinesterase inhibitors should be used with caution in patients with baseline bradycardia or known cardiac conduction system disease (eg, sick sinus syndrome, incomplete heart block) due to risk of syncope, falls, and fractures.

They should also be used with caution in combination with drugs that induce bradycardia or alter nodal conduction. (See 'Contraindications and precautions' above.)

●**Dosing and administration** – The choice among the available cholinesterase inhibitors is based upon ease of use, individual patient tolerance, cost, and clinician and patient preference; efficacy appears to be similar  (table 1). (See 'Choice of drug' above.)

•Donepezil is available as a once-daily tablet and a once-daily disintegrating sublingual tablet. The starting dose is 5 mg once daily. No dose adjustments are needed for kidney or hepatic impairment. (See 'Donepezil' above.)

•Galantamine is available as a once-daily extended-release capsule and a twice-daily tablet or solution. The starting dose is 8 mg once daily for the extended-release capsule (4 mg twice daily for immediate release), with meals. Dose adjustments are required for kidney or hepatic impairment. (See 'Galantamine' above.)

•Benzgalantamine, a prodrug of galantamine, is available in delayed-release tablets of 5, 10, and 15 mg. The starting dose is 5 mg twice daily. Dose adjustments are required for kidney or hepatic impairment. (See 'Benzgalantamine' above.)

•Rivastigmine is available as an oral capsule or a solution (starting dose 1.5 mg twice daily) and as a daily transdermal patch (starting dose 4.6 mg/24 hours). The patch is preferred due to superior pharmacokinetics and tolerability; it requires dose adjustments for hepatic impairment and low body weight. (See 'Rivastigmine' above.)

●**Adverse effects **–** **The most common side effects of cholinesterase inhibitors are diarrhea, nausea, and vomiting. The toxicity is dose related and often resolves with time or dose reduction. Additional side effects include anorexia and weight loss, bradycardia and hypotension, syncope, and sleep disturbances. (See 'Approach to common side effects' above.)

●**Duration of treatment** – There is no consensus on how long to continue cholinesterase inhibitors in patients who are tolerating therapy. Even patients who respond initially will ultimately decline.

●**Patients who do not appear to respond** – Some clinicians, patients, and caregivers choose to stop treatment after six months if there is no improvement. Others feel that it is not possible to determine which patients are responders based on initial response and continue medication as long as the patient agrees and tolerates it. (See 'Duration of therapy' above.)

●**Approach to discontinuation** – In addition to no response, other reasons for discontinuation include poor tolerance despite dose reduction or drug switching, comorbidities or nonadherence that make continued use risky or futile, and progression to an advanced stage of dementia. (See 'Other reasons for discontinuation' above.)

Unless the medication is already at the lowest dose, it should be tapered by 50 percent for two to three weeks before stopping to minimize risk of worsening. (See 'Tapering medication' above.)

We generally reintroduce therapy if a clinical decline occurs shortly after medication withdrawal. (See 'Patients who worsen when drug is stopped' above.)

ACKNOWLEDGMENT —

The UpToDate editorial staff acknowledges Michael Alexander, MD, who contributed to earlier versions of this topic review.

# REFERENCES

* Langa KM, Foster NL, Larson EB. Mixed dementia: emerging concepts and therapeutic implications. JAMA 2004; 292:2901.
* Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S, et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359:1283.
* Kumar V, Anand R, Messina J, et al. An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer's disease patients with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000; 7:159.
* Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56:1154.
* Guideline Watch (October 2014): Practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer's disease and other dementias. http://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/guidelines/alzheimerwatch.pdf.
* Gauthier S, Patterson C, Chertkow H, et al. 4th Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia. Can J Neurol Sci 2012; 39:S1.
* NICE Guidance: Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease. https://www.nice.org.uk/guidance/ta217/chapter/1-Guidance.
* O'Brien JT, Burns A, BAP Dementia Consensus Group. Clinical practice with anti-dementia drugs: a revised (second) consensus statement from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2011; 25:997.
* Hort J, O'Brien JT, Gainotti G, et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease. Eur J Neurol 2010; 17:1236.
* Sorbi S, Hort J, Erkinjuntti T, et al. EFNS-ENS Guidelines on the diagnosis and management of disorders associated with dementia. Eur J Neurol 2012; 19:1159.
* Wilcock G, Howe I, Coles H, et al. A long-term comparison of galantamine and donepezil in the treatment of Alzheimer's disease. Drugs Aging 2003; 20:777.
* Ancoli-Israel S, Amatniek J, Ascher S, et al. Effects of galantamine versus donepezil on sleep in patients with mild to moderate Alzheimer disease and their caregivers: a double-blind, head-to-head, randomized pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2005; 19:240.
* Bullock R, Bergman H, Touchon J, et al. Effect of age on response to rivastigmine or donepezil in patients with Alzheimer's disease. Curr Med Res Opin 2006; 22:483.
* Bullock R, Touchon J, Bergman H, et al. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer's disease over a 2-year period. Curr Med Res Opin 2005; 21:1317.
* Campbell NL, Perkins AJ, Gao S, et al. Adherence and Tolerability of Alzheimer's Disease Medications: A Pragmatic Randomized Trial. J Am Geriatr Soc 2017; 65:1497.
* Cui CC, Sun Y, Wang XY, et al. The effect of anti-dementia drugs on Alzheimer disease-induced cognitive impairment: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019; 98:e16091.
* Wilkinson DG, Passmore AP, Bullock R, et al. A multinational, randomised, 12-week, comparative study of donepezil and rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Int J Clin Pract 2002; 56:441.
* Farlow MR, Salloway S, Tariot PN, et al. Effectiveness and tolerability of high-dose (23 mg/d) versus standard-dose (10 mg/d) donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease: A 24-week, randomized, double-blind study. Clin Ther 2010; 32:1234.
* Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50:136.
* Doody RS, Geldmacher DS, Gordon B, et al. Open-label, multicenter, phase 3 extension study of the safety and efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58:427.
* Mohs RC, Doody RS, Morris JC, et al. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology 2001; 57:481.
* Winblad B, Engedal K, Soininen H, et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57:489.
* Hernandez RK, Farwell W, Cantor MD, Lawler EV. Cholinesterase inhibitors and incidence of bradycardia in patients with dementia in the veterans affairs new England healthcare system. J Am Geriatr Soc 2009; 57:1997.
* Gill SS, Anderson GM, Fischer HD, et al. Syncope and its consequences in patients with dementia receiving cholinesterase inhibitors: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2009; 169:867.
* http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/reviews-examens/aricept-eng.php.
* Mayor S. Regulatory authorities review use of galantamine in mild cognitive impairment. BMJ 2005; 330:276.
* Prescribing information. Benzgalantamine https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/218549s000lbl.pdf (Accessed on April 10, 2025).
* Winblad B, Cummings J, Andreasen N, et al. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer's disease--rivastigmine patch versus capsule. Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22:456.
* Winblad B, Grossberg G, Frölich L, et al. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology 2007; 69:S14.
* Isaacson RS, Ferris S, Velting DM, Meng X. Cognitive Efficacy (SIB) of 13.3 Versus 4.6 mg/24 h Rivastigmine Patch in Severe Alzheimer's Disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2016; 31:270.
* Novartis Exelon labeling update reflects report of esophageal rupture. The Pink Sheet 2001; 63:24.
* Feldman HH, Lane R, Study 304 Group. Rivastigmine: a placebo controlled trial of twice daily and three times daily regimens in patients with Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78:1056.
* Sadowsky C, Perez JA, Bouchard RW, et al. Switching from oral cholinesterase inhibitors to the rivastigmine transdermal patch. CNS Neurosci Ther 2010; 16:51.
* Regenold WT, Loreck DJ, Brandt N. Prescribing Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer Disease: Timing Matters. Am Fam Physician 2018; 97:700.
* Sheffrin M, Miao Y, Boscardin WJ, Steinman MA. Weight Loss Associated with Cholinesterase Inhibitors in Individuals with Dementia in a National Healthcare System. J Am Geriatr Soc 2015; 63:1512.
* Soysal P, Isik AT, Stubbs B, et al. Acetylcholinesterase inhibitors are associated with weight loss in older people with dementia: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87:1368.
* Bittner N, Funk CSM, Schmidt A, et al. Psychiatric Adverse Events of Acetylcholinesterase Inhibitors in Alzheimer's Disease and Parkinson's Dementia: Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs Aging 2023; 40:953.
* Kim DH, Brown RT, Ding EL, et al. Dementia medications and risk of falls, syncope, and related adverse events: meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Geriatr Soc 2011; 59:1019.
* Ahuja M, Siddhpuria S, Karimi A, et al. Cholinesterase inhibitors and falls, syncope and injuries in patients with cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Age Ageing 2023; 52.
* Miranda LF, Gomes KB, Silveira JN, et al. Predictive factors of clinical response to cholinesterase inhibitors in mild and moderate Alzheimer's disease and mixed dementia: a one-year naturalistic study. J Alzheimers Dis 2015; 45:609.
* Xiao T, Jiao B, Zhang W, et al. Effect of the CYP2D6 and APOE Polymorphisms on the Efficacy of Donepezil in Patients with Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs 2016; 30:899.
* Chianella C, Gragnaniello D, Maisano Delser P, et al. BCHE and CYP2D6 genetic variation in Alzheimer's disease patients treated with cholinesterase inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67:1147.
* Pilotto A, Franceschi M, D'Onofrio G, et al. Effect of a CYP2D6 polymorphism on the efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease. Neurology 2009; 73:761.
* Niznik JD, Zhao X, He M, et al. Impact of deprescribing AChEIs on aggressive behaviors and antipsychotic prescribing. Alzheimers Dement 2020; 16:630.
* Parsons C, Lim WY, Loy C, et al. Withdrawal or continuation of cholinesterase inhibitors or memantine or both, in people with dementia. Cochrane Database Syst Rev 2021; 2:CD009081.
* O'Regan J, Lanctôt KL, Mazereeuw G, Herrmann N. Cholinesterase inhibitor discontinuation in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2015; 76:e1424.
* Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet 2017; 390:2673.
* Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012; 366:893.
* Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses. Lancet Neurol 2015; 14:1171.
* Pariente A, Fourrier-Réglat A, Bazin F, et al. Effect of treatment gaps in elderly patients with dementia treated with cholinesterase inhibitors. Neurology 2012; 78:957.
* Reeve E, Farrell B, Thompson W, et al. Deprescribing cholinesterase inhibitors and memantine in dementia: guideline summary. Med J Aust 2019; 210:174.
* Singh S, Dudley C. Discontinuation syndrome following donepezil cessation. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18:282.
* Holmes C, Wilkinson D, Dean C, et al. The efficacy of donepezil in the treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease. Neurology 2004; 63:214.
* Rainer M, Mucke HA, Krüger-Rainer C, et al. Cognitive relapse after discontinuation of drug therapy in Alzheimer's disease: cholinesterase inhibitors versus nootropics. J Neural Transm (Vienna) 2001; 108:1327.
* Reeve E, Farrell B, Thompson W, et al. Evidence-based clinical practice guideline for deprescribing cholinesterase inhibitors and memantine. The University of Sydney 2018. https://sydney.edu.au/medicine/cdpc/documents/resources/deprescribing-recommendations.pdf (Accessed on September 15, 2019).
* Deprescribing.org. Cholinesterase inhibitor (ChEI) and memantine deprescribing algorithm. 2018. https://cdpc.sydney.edu.au/wp-content/uploads/2019/06/algorithm-for-deprescribing.pdf (Accessed on July 15, 2019).Topic 5072 Version 42.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🧠 Делирий, деменция и нейропсихиатрия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Факторы риска когнитивного снижения и деменции]]

  - [[Делирий (Памятка) (часть 1)]]